光明又曲折的通用型CAR-T细胞
前言
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基于以上自体CAR-T细胞的缺陷，科学家们提出了通用型CAR-T（UCART）细胞的概念。通用型CAR-T细胞，也称为“现货型”CAR-T细胞，是指从健康供者体内获取T细胞并通过基因工程技术制备成CAR-T细胞，其具有的优势能很好地弥补自体CAR-T细胞疗法的不足，两者对比可见下表（表1）。
表1. 自体CAR-T与通用型CAR-T细胞疗法异同点比较
UCART的概念来源于异体CAR-T细胞，与后者供受者的“一对一”的情况不同，UCAR-T细胞治疗是健康人与患者“一对多”的关系。要实现这一点，需要逾越两大障碍：异体CAR-T对受体或宿主的攻击（GVHD）以及受体或宿主对CAR-T细胞的免疫排斥（HvGR）。
要解决上述两大问题，需要在加入CAR的基础上，通过基因编辑或非基因编辑手段进一步改造健康供者来源的T细胞，比如敲除或破坏T细胞受体（TCR）的表达避免GVHD发生以及其他靶点改造避免HvGR，使其能在患者体内存活并有效识别和杀伤肿瘤细胞。
有效性方面的挑战
通用型CAR-T细胞技术面临的挑战之一为如何延长其在患者体内的持久性。CAR-T细胞的免疫疗法的II期临床试验显示其持续时间的中位数为168（20-617）天。然而，UCART19的I期临床试验显示仅有三名UCART19的受试者在输注42天之后依旧能检测到CAR-T细胞（其中一名在120天时能检测到）。
除了输注多个疗程的“现货型”CAR-T细胞以维持足够数量的CAR-T细胞来杀伤肿瘤细胞以外，研究者也通过基因编辑降低宿主免疫反应（表2）或减弱UCAR-T细胞的免疫原性（表3），以图实现一劳永逸。
表2 降低宿主免疫反应的基因编辑
表3 减弱UCART细胞免疫原性的基因编辑
安全性方面的挑战
移植物抗宿主病曾经是通用型CAR-T细胞治疗面临的主要挑战，但随着敲除CAR-T细胞上抗原受体表达的基因或非基因技术越来越成熟，它不再是一个主要令人担心的问题。然而基因编辑技术还是有增加插入突变和破坏功能基因的可能。
另外，为了避免UCART细胞遭遇宿主免疫细胞的攻击和排斥，在输注UCART细胞之前往往需要比自体CART更强烈的清淋方案，亦或因为要维持UCART在体内的存续而反复输注UCART细胞，从而需要反复清淋，导致严重骨髓抑制，会大大增加出血和感染风险。
例如UCART19是由法国Cellectis公司研发的一款靶向CD19的通用型CAR-T细胞产品。该产品首次应用于一例复发难治B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）婴儿的同情治疗（同情用药指在临床试验外，让用户使用一个没有被批准上市的药物。这些药物还处于试验阶段，有效性安全性未知。因为这种不确定性带来的风险，同情用药限定在重病、没有其它诊治方法而且也没法参加临床试验的用户里。）获得了良好的效果。
美国血液学年会公布的两项I期临床研究数据（n=21, 14名成人、7名儿童）显示，UCART19用于复发难治B-ALL受试者，输注后28天67%患者获得CR或CRi，中位缓解持续时间为4.1个月；6个月无进展生存率为27%，总生存率为55%。CRS发生率为91%，其中3级以上为14%。
2021年美国临床肿瘤学会和第64届美国血液学年会上，Allogene公司 披露了进化产品ALLO-501A（删除了ALLO-501中的利妥昔单抗识别域）的最新研究数据，研究证实了其在复发难治非霍奇金淋巴瘤患者中良好的安全性和疗效，12例可评估的患者总体客观缓解率均为50%左右，未发生移植物抗宿主病或细胞因子释放综合征。
